Development of calcitriol nanovectors targeting macrophages as a new strategy for cancer treatment
Nouvelle approche en thérapie anti-tumorale : développement de nanovecteurs du calcitriol ciblant les macrophages
Résumé
Tumor associated macrophages (Mɸ) orchestrate the different stages of tumor development. They are able to internalize nanoparticles (NPs) and are known for their phenotypic plasticity, which make them interesting targets for cancer treatment through the storage of NPs or a modulation of their activity towards the neoplastic cells. Calcitriol, the active metabolite of vitamin D, exerts both anticancer and immunomodulatory activities. Its vectorization via NPs is an interesting therapeutic approach to potentiate its activities while limiting its side effects, which hamper its current clinical use in chemotherapy. We developed poly (D, L) lactic acid and triglyceride-based NPs (1:2 ratio) measuring 200 nm and exhibiting a sustained release of calcitriol. In vitro studies, performed on breast cancer cells (MCF-7), showed the advantages of a sustained release of calcitriol regarding its antiproliferative activity with a 65%-decrease in cell viability after 10 days compared to unexposed cells, while it was unobservable for free calcitriol. The implication of Mɸ in the cytotoxic activity of calcitriol towards MCF-7 cells and MV4-11 cells (leukemia) cells has been demonstrated using an in vitro co-culture model. Calcitriol-NPs showed a sustained cytotoxic activity towards MCF-7 cells in co-cultures after 10 days, through their uptake by Mɸ, with a decrease in cell viability of 80% vs 30% in mono-cultures
Les macrophages (Mɸ) infiltrés dans les tumeurs orchestrent les différentes étapes du développement tumoral. De par leur capacité à internaliser les nanoparticules (NPs) et leur plasticité phénotypique, ils sont impliqués dans l’efficacité thérapeutique des actifs vectorisés par un rôle de réservoir de NPs ou une modulation de leur réponse envers les cellules néoplasiques. Le calcitriol, métabolite actif de la vitamine D, possède des activités à la fois anticancéreuse et immunomodulatrice. Sa vectorisation via des NPs est une approche thérapeutique intéressante pour potentialiser ses activités tout en limitant les effets secondaires s’opposant à son utilisation clinique dans le cadre de la chimiothérapie. Une étude de formulation a permis de développer des NPs à base d’acide poly(D,L)lactique et de triglycérides (ratio 1:2) d’une taille de 200 nm et présentant une libération prolongée du calcitriol. Des études in vitro menées sur les cellules de cancer du sein MCF-7 ont permis de mettre en évidence l’avantage d’une libération prolongée du calcitriol vis-à-vis de son activité antiproliférative aboutissant à une réduction de 65% de la viabilité cellulaire après 10 jours par rapport au contrôle, non observable avec le calcitriol libre. La participation active des M? à l’activité cytotoxique du calcitriol sur les lignées cellulaires de cancer du sein MCF-7 et de leucémie MV4-11 a aussi été mise en évidence par un modèle de co-culture in vitro. En effet, les NPs de calcitriol, après internalisation par les Mɸ, provoquent une action cytotoxique prolongée contre les cellules MCF-7 en co-culture au bout de 10 jours avec seulement 20% de cellules viables vs 70% en l’absence de Mɸ
Origine : Version validée par le jury (STAR)